Ученые обнаружили небольшую молекулу, которая значительно уменьшает возрастное воспаление и улучшает работу мозга и мышц у мышей. Это соединение действует, в частности, за счет восстановления уровня теломеразы — фермента, необходимого для поддержания целостности теломер которые с возрастом сокращаются. Эти результаты могут иметь большое значение для борьбы с возрастными заболеваниями и раком.
При старении происходят многочисленные эпигенетические изменения, приводящие к прогрессирующему и необратимому функциональному и физиологическому упадку. Одним из таких изменений является укорочение теломер — структур на концах хромосом, которые способствуют их стабильности.
Теломеры — это сложные последовательности, включающие до 15 000 пар оснований. Во время каждого клеточного деления они теряют от 25 до 200 пар оснований. Эти потери могут усугубляться окислительным стрессом. Когда теломеры становятся слишком короткими или слишком измененными, это запускает каскад повреждений ДНК, которые могут привести к клеточному старению (феномен клеточного старения, во время которого высвобождаются маркеры воспаления и повреждают ткани).
Укорочение теломер компенсируется теломеразой (или теломеразной обратной транскриптазой, или TERT) — ферментом, который индуцирует синтез и удлинение теломер. Однако с возрастом активность этого фермента снижается. Исследования показали корреляцию между снижением уровня этого фермента и возрастными патологиями, такими как болезнь Альцгеймера. У мышей, у которых деактивированы аллели TERT, развиваются синдромы Прогерика (преждевременное старение) и хронические воспалительные и дегенеративные заболевания.
«Эпигенетическая репрессия TERT играет важную роль в клеточном упадке, наблюдаемом в начале старения, регулируя гены, участвующие в обучении, памяти, работе мышц и воспалении«, — объясняет в пресс-релизе Рональд ДеПиньо из онкологического центра MD Anderson при Техасском университете. ДеПиньо и его коллеги предположили, что, восстановив уровень TERT до уровня молодых людей, можно обратить вспять различные процессы, связанные со старением. В новом исследовании, опубликованном в журнале Cell, они выявили соединение, которое специально нацелено на ген TERT для этой цели.
Графическое описание исследования.
Формирование новых нейронов через 6 месяцев
Чтобы найти новое соединение, команда исследователей провела высокопроизводительный скрининг, включающий более 650 000 молекул-кандидатов, которые потенциально могли бы «депрессировать» ген TERT и восстановить его экспрессию до уровня, эквивалентного молодым клеткам. После определения подходящего соединения, активирующего TERT (TAC), исследователи провели испытания на доклинических моделях (мышах), эквивалентных по возрасту взрослым людям старше 75 лет, а также на сенесцентных клетках человека.
В клеточных линиях человека наблюдалось увеличение синтеза теломер. Это увеличение сопровождалось уменьшением повреждений ДНК, что улучшало способность клеток к размножению. Полученные результаты свидетельствуют о том, что соединение легко усваивается клетками и эффективно взаимодействует с присутствующими в них генами.
У мышей соединение вызвало образование новых нейронов в гиппокампе (области мозга, отвечающей за память) всего за 6 месяцев лечения. Эти результаты коррелировали с улучшением когнитивных способностей, повышением экспрессии генов, участвующих в обучении и памяти, и увеличением синаптической связи.
Также наблюдалось значительное улучшение нервно-мышечной функции, координации, силы хвата (максимального волевого усилия руки) и скорости движений. Это говорит об обращении вспять саркопении — состояния, при котором мышечная масса, сила и работоспособность естественным образом ухудшаются с возрастом.
Эти наблюдения согласуются с гипотезами предыдущих исследований, предполагающих способность TERT взаимодействовать с различными транскрипционными факторами и контролировать их активность. «Фармакологически восстанавливая уровень TERT, мы перепрограммировали экспрессию этих генов, тем самым улучшая когнитивные способности и мышечную работоспособность, а также устраняя характеристики, связанные со многими возрастными заболеваниями«, — объясняет ДеПиньо.
Кроме того, соединение TAC значительно уменьшило «воспаление» (процесс, при котором маркеры воспаления, связанные с различными заболеваниями, увеличиваются с возрастом) в образцах крови и тканей человека. Активность гена p16, ключевого фактора старения, также была снижена, что означает значительное уменьшение количества стареющих клеток.
Однако, несмотря на обнадеживающие результаты, необходимы дополнительные исследования, чтобы правильно оценить эффективность и, прежде всего, безопасность этого соединения. Важно знать, что высокий уровень теломеразы связан с усиленной пролиферацией раковых клеток. Тем не менее, «наше более глубокое понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе процесса старения, привело к открытию жизнеспособных лекарственных мишеней, что позволяет нам изучить возможности устранения причин целого ряда хронических заболеваний, связанных с возрастом«, — заключает ДеПиньо.
