Исследователи обнаружили молекулу, которая действует как клей, «цементирующий» долгосрочные воспоминания в мозге. Названная KIBRA, она связывается с другой молекулой — протеинкиназой Mzeta (PKMzeta). Этот дуэт обеспечивает длительное и специфическое укрепление синапсов, отвечающих за долговременную память. Это открытие может проложить путь к созданию более эффективных методов лечения заболеваний, влияющих на память.
Долговременная потенциация (ДП) – явление, отвечающее за сохранение памяти, – основано на избирательном усилении так называемых «сильных» синапсов (структур, соединяющих нейроны друг с другом). Связь между этими синапсами имеет решающее значение для функционирования нейронных сетей, управляющих долговременной памятью. Давно установлено, что этот процесс ответственен за воспоминания, которые сохраняются на протяжении многих лет, даже десятилетий.й.
Было высказано предположение, что PKMzeta является одной из основных молекул, лежащих в основе ДП. Эксперименты на мышиных моделях показали, что ее ингибирование стирает воспоминания о местах. Увеличение ее концентрации, напротив, помогает поддерживать ДП. Это увеличение сохраняется в течение нескольких недель в нейронах гиппокампа — области, важной для познания, пространственной памяти и обучения.
Однако молекулы, которыми обмениваются синапсы, обычно имеют очень короткий срок жизни — от нескольких часов до нескольких дней, что не соответствует сохранению воспоминаний в течение многих лет. Поэтому до сих пор оставалось загадкой, каким образом PKMzeta регулирует долговременную память. С другой стороны, ДП основана на укреплении определенных синапсов, и до сих пор было неизвестно, как PKMzeta избирательно связывается с ними.
Новое исследование, проведенное под руководством Нью-Йоркского университета, восполняет эти пробелы, определяя молекулу, ответственную за селективность PKMzeta. По словам Тодда Сактора, соавтора исследования, «для поддержания памяти требуется не PKMzeta, а постоянное взаимодействие между PKMzeta и этой таргетной молекулой, называемой KIBRA». В то время как предыдущие исследования обычно фокусировались на действии отдельных молекул, «наше исследование показывает, как они работают вместе, чтобы обеспечить вечное хранение памяти», — добавляет его коллега Андре Фентон в пресс-релизе.
Постоянный маркер для сохранения долговременной памяти
Молекула KIBRA — это белок, экспрессируемый в почках и мозге. У людей ее генетические варианты связаны как с хорошей, так и с плохой памятью. Поэтому исследователи предположили, что ее взаимодействие с другими молекулами, такими как PKMzeta, может быть вовлечено в ключевые функции памяти.
Эксперименты, описанные в журнале Science Advances, на мышиных моделях показали, что KIBRA действует подобно метке или клею, помечая «сильные» синапсы и позволяя PKMzeta избирательно связываться с ними. Хотя эти молекулы недолговечны, такая маркировка сохраняется и позволяет другим вновь образованным молекулам KIBRA-PKMzeta связываться с сильными синапсами.
В частности, в одном из экспериментов ингибирование связывания этих двух молекул стирало воспоминания месячной давности и нарушало пространственную память у мышей. С другой стороны, после установления метки отдельные молекулы постоянно обновляются и связываются вместе для создания долгосрочной памяти.
По словам Фентона, «механизм постоянного синаптического мечения впервые объясняет эти результаты, которые имеют клиническое значение для неврологических и психиатрических расстройств памяти». Изучение этой связи может помочь направить усилия на поиск методов лечения этих заболеваний.
Молекула, которая постепенно эволюционировала в человеке
Эти результаты также помогают объяснить противоречивые наблюдения предыдущих исследований. В частности, они показали, что мыши, генетически модифицированные таким образом, чтобы не экспрессировать PKMzeta, все равно могли формировать долгосрочные воспоминания. Эксперты в новом исследовании предположили, что функции PKMzeta взяла на себя другая родственная молекула под названием PKCiota/lambda. В то время как эта молекула естественным образом присутствует в небольших количествах у негенетически модифицированных мышей, ее концентрация значительно увеличивается у трансгенных мышей.
Ингибируя связь PKMzeta-KIBRA двумя разными молекулами, исследователи обнаружили, что они не влияют на связь PKCiota/lambda-KIBRA. Молекулы нарушили работу ДП у нормальных мышей, но не оказали никакого влияния на генетически модифицированных, не экспрессирующих PKMzeta. Эксперты предполагают, что PKCiota/lambda может быть эволюционным пережитком, который постепенно вытесняется более эффективной PKMzeta.
Более того, предыдущие работы показали, что неспецифическое увеличение PKMzeta улучшает сохранение долгосрочной памяти. Это странно, поскольку неспецифическое синаптическое усиление должно, по логике вещей, ослаблять ДП, а не усиливать его. Исследователи в новом исследовании пришли к выводу, что это связано с постоянной синаптической маркировкой KIBRA, которая направляет дополнительную PKMzeta в нужные синапсы.
Однако другие вопросы остаются без ответа, например, те, которые касаются очень специфических типов памяти, таких как память, ассоциирующая место со страхом, которая не зависит от PKMzeta. Тем не менее, «одна из интригующих возможностей заключается в том, что может существовать молекулярная логика того, как мы создаем долговременную память, которая может быть достигнута несколькими способами с использованием различных компонентов», — заключает Фентон.
