Ученые обнаружили, что фибрин, основной компонент кровяных сгустков, может вызывать нарушение свертываемости крови во время инфекции SARS-CoV-2, запуская воспалительный процесс, характерный для этого заболевания. Это противоречит предыдущим гипотезам, предполагавшим, что причиной венозного тромбоза у пациентов с COVID-19 является острое воспаление. Предполагается, что белок также влияет на способность организма уничтожать вирус, что может объяснить некоторые симптомы длительно протекающего COVID. Уже начались клинические испытания первой фазы моноклонального антитела, действующего на воспалительные свойства фибрина.
Венозный тромбоз (образование тромбов в венах) — одно из самых запутанных осложнений COVID-19. Ведь он может возникать как во время острой инфекции, так и сохраняться при длительном течении COVID. Оно может возникать даже у молодых пациентов и у бессимптомных больных, повышая риск смертности. Образующиеся тромбы особенно устойчивы к разрушению, несмотря на применение соответствующих антикоагулянтов, что позволяет предположить наличие до сих пор неизвестного биомолекулярного механизма в патогенезе заболевания.
Преобладает гипотеза, что причиной венозного тромбоза является острая воспалительная реакция, вызванная заражением вирусом. Однако «нам известно множество других вирусов, которые вызывают подобную цитокиновую бурю в ответ на заражение, но без активности свертывания крови, которую мы наблюдаем у COVID-19», — объясняет Уорнер Грин из Института Гладстона (Сан-Франциско) в пресс-релизе.
В рамках нового исследования, недавно опубликованного в журнале Nature, Грин и его команда задались вопросом, играют ли тромбы центральную роль в патогенезе заболевания, а не просто являются его вторичным эффектом. «Мы начали задаваться вопросом, играют ли тромбы центральную роль в COVID-19, эволюционировал ли этот вирус таким образом, чтобы захватить свертываемость крови для своей собственной выгоды», — объясняет Катерина Акассоглоу из Института Гладстона и Калифорнийского университета в Сан-Франциско, которая возглавляла исследование вместе с Грином.
Еще более токсичный воспалительный эффект в случае с COVID
Гиперкоагуляция крови, наблюдаемая при COVID, связана со значительным накоплением фибрина в легких и мозге. Было показано, что он оказывает пагубное воспалительное действие. Достигая мест поражения сосудов и гематоэнцефалического барьера, он является активатором провоспалительных процессов при аутоиммунных, воспалительных и нейродегенеративных заболеваниях.
В новом исследовании ученые обнаружили, что фибрин обладает еще более токсичным воспалительным действием в случае COVID, поскольку он связывается как с вирусами, так и с иммунными клетками. В результате образуются необычные кровяные сгустки, приводящие к воспалению, фиброзу и гибели нейронов.
В тестах на мышах белок spike вируса (также известный как «спикула» или «шиповидный белок» и связывающийся с рецепторами хозяина) связывается непосредственно с фибрином, вызывая аномалии в структуре кровяных сгустков. Следует отметить, что коагуляция фибрина, описанная в исследовании, отличается от тромботических осложнений, вызываемых некоторыми ДНК-вакцинами.
Затем команда создала специфическую мутацию, которая блокировала только воспалительные свойства фибрина, не влияя на его обычную способность к свертыванию крови. У мышиных моделей COVID, генетически модифицированных для экспрессии этого мутантного фибрина, воспаление значительно уменьшилось. Окислительный стресс, фиброз и тромбы в легких также были значительно снижены или отсутствовали.
Кроме того, исследователи обнаружили, что фибрин снижает способность иммунной системы уничтожать вирус (вирусный клиренс). В частности, он снижал активацию «естественных киллеров (NK)» — иммунных клеток, специализирующихся на уничтожении вирусов. Когда выработка фибрина у мышей была деактивирована, NK правильно уничтожили вирус.
Учитывая, что фибрин, проникающий в мозг, связан с неврологическими заболеваниями, команда авторов нового исследования выяснила, может ли он также быть связан с неврологическими симптомами COVID. Их эксперименты показали, что в мышиных моделях заболевания он чрезмерно активирует микроглию — иммунные клетки мозга, в то время как его ингибирование оказывает защитное действие на нейроны. Эта блокада была эффективна против нескольких штаммов SARS-Cov-2.
Многообещающее лечение в клинических испытаниях
Чтобы подтвердить эти результаты, Грин и его коллеги разработали моноклональное антитело, которое действует исключительно на воспалительные свойства фибрина. Введя иммунотерапию инфицированным мышам, команда смогла предотвратить и вылечить тяжелое воспаление, уменьшить фиброз и количество вирусных белков в легких. Потеря нейронов и воспаление в мозге также значительно уменьшились. Показатели выживаемости значительно улучшились.
«Зная, что фибрин лежит в основе воспаления и неврологических симптомов, мы можем наметить новый курс лечения болезни в ее корне», — объясняет Акассоглоу. «В наших экспериментах на мышах нейтрализация его токсичности в крови путем лечения антифибриновыми антителами может защитить мозг и тело после заражения COVID», — отмечает она.
В настоящее время лечение проходит фазу 1 клинических испытаний (включая здоровых людей) в фармацевтической лаборатории Therini Bio, чтобы оценить его безопасность. Следующим этапом станет оценка его эффективности на пациентах, страдающих этим заболеванием и его затяжной формой. Эти пациенты могут быть отобраны на основе уровня фибрина в крови, который считается прогностическим биомаркером когнитивных нарушений при затяжной форме COVID.
