Препарат в форме назального спрея показал многообещающий эффект в обращении вспять когнитивного снижения и повреждения мозга в мышиных моделях болезни Альцгеймера. Он действует путем ингибирования фермента S-ацилтрансферазы (zDHHC). Чрезмерно высокий уровень этого фермента причастен к накоплению токсичных белков, связанных с болезнью, и к ухудшению когнитивных функций. Несмотря на предварительные результаты, этот путь ингибирования может стать перспективным способом лечения заболевания.
Согласно общепринятой гипотезе, болезнь Альцгеймера вызвана накоплением измененных форм некоторых ключевых белков, в частности тау и бета-амилоида. Бета-амилоидные бляшки и агрегаты гиперфосфорилированного тау считаются основными признаками болезни. Однако точные биомолекулярные механизмы, лежащие в основе патогенности болезни Альцгеймера, остаются частично неизвестными.
Исследования показали, что функции этих белков (тау и бета-амилоида) регулируются многочисленными сигнальными путями, включая биохимическую реакцию под названием «S-пальмитоилирование», катализируемую ферментом zDHHC. S-пальмитоилирование — это посттрансляционная модификация (ПТМ), влияющая на локализацию и активность белков, участвующих в синаптической пластичности. Было показано, что изменения в ПТМ играют ключевую роль в развитии нейродегенеративных заболеваний.
В предыдущем исследовании ученые из Университета Каттолики Сакро-Куоре и Фонда Поликлиники Университета А. Gemelli наблюдали чрезмерно высокую концентрацию zDHHC в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера. Они также обнаружили, что эти концентрации связаны со снижением когнитивных способностей.
На основании этих наблюдений в новом исследовании, опубликованном в журнале PNAS, они выдвинули гипотезу о том, что изменения в S-пальмитоилировании белков, регулирующих синаптическую пластичность и бета-амилоид, могут играть роль в патогенезе болезни Альцгеймера. Таким образом, zDHHC может представлять собой потенциально перспективную терапевтическую мишень для лечения этого заболевания.
Фермент, потенциально участвующий в прогрессировании болезни
В своей предыдущей работе исследователи показали, что изменение S-пальмитоилирования синаптических белков играет роль в снижении когнитивных способностей, вызванном некоторыми метаболическими заболеваниями, такими как диабет 2-го типа. Церебральная инсулинорезистентность может влиять на концентрацию активного zDHHC в мозге. Следует также отметить, что существует хорошо известная связь между инсулинорезистентностью и нейродегенеративными патологиями, поэтому болезнь Альцгеймера иногда называют «диабетом 3-го типа». Недавно было показано, что распространенный препарат для лечения диабета 2-го типа также снижает риск развития болезни Альцгеймера.
В новом исследовании команда показала, что в мышиных моделях болезни Альцгеймера экспрессия zDHHC увеличивается на ранних стадиях заболевания. У них также были необычно высокие уровни S-пальмитоилирования белков, регулирующих синаптическую пластичность и метаболизм бета-амилоида. «В новом исследовании мы показали, что на ранних стадиях болезни Альцгеймера молекулярные изменения, напоминающие сценарий церебральной инсулинорезистентности, вызывают повышение уровня фермента zDHHC и изменяют S-пальмитоилирование ключевых белков, участвующих в когнитивных функциях и накоплении бета-амилоида», — объясняет Сальваторе Фуско, соавтор исследования, в блоге Университета Каттолика дель Сакро Куоре.
Чтобы подтвердить эти наблюдения, исследователи генетически и фармакологически деактивировали S-пальмитоилирование в животных моделях. Это позволило предотвратить накопление токсичных белков в нейронах и тем самым замедлить прогрессирование когнитивного спада. Продолжительность жизни грызунов также была увеличена.
На втором этапе эксперимента оценивалось действие препарата, ингибирующего zDHHC, под названием «2-бромпальмитат» (2-BP). Препарат вводился мышам в виде назального спрея и помог остановить нейродегенерацию, уменьшить когнитивные симптомы и увеличить продолжительность жизни животных.
«Наши результаты свидетельствуют о важной роли аберрантного S-пальмитоилирования белков в возникновении и прогрессировании болезни Альцгеймера и дают основания для разработки терапевтических подходов, направленных на фермент zDHHC», — пишут специалисты в своей статье.
Однако 2-бромпальмитат недостаточно селективен, чтобы полностью ингибировать активность zDHHC, отмечают эксперты. В настоящее время не существует соединения, способного избирательно блокировать этот фермент. Тем не менее, команда планирует изучить другие потенциальные стратегии для клинического применения, включая «генетические пластыри» (доставка олигонуклеотидов, которые связываются с РНК, кодирующей zDHHC) и модифицированные белки, которые могут препятствовать активности фермента.
Читайте все последние новости здоровья и медицины на New-Science.ru
