Трорилузол, новое экспериментальное лекарство от болезни Альцгеймера, обращает вспять потерю памяти и снижение когнитивных способностей у мышей, вмешиваясь на ранней стадии заболевания. В частности, он действует за счет снижения токсичных уровней глутамата (нейромедиатора), тем самым ограничивая гиперактивность синапсов — явление, которое, как известно, вызывает неврологические повреждения. Таким образом, этот препарат может стать потенциально перспективным средством как для профилактики, так и для лечения патологии в ее основе.
Болезнь Альцгеймера, от которой страдает почти миллион человек во всем мире, является наиболее распространенной формой деменции (60-70 % случаев). Она характеризуется накоплением в нейронах бляшек из бета-амилоидных белков и клубков тау-белков, что постепенно приводит к потере нейронов и снижению когнитивных способностей.
Однако, хотя токсическое накопление этих белков принято считать первопричиной патогенности заболевания, исследования показали, что ему предшествуют другие молекулярные процессы. Например, дисфункция синапсов (структур, соединяющих нейроны друг с другом) наблюдается до потери нейронов. В частности, симптомы заболевания тесно коррелируют с потерей глутаминергических синапсов (транспортирующих глутамат), которые играют важную роль в опосредовании памяти.
Глутамат — основной возбуждающий нейромедиатор мозга, занимающий более 40 % синапсов. В некоторых областях мозга от 80 до 90 % нейронов используют глутамат в качестве нейромедиатора. К ним относятся кора головного мозга и гиппокамп, причем последний необходим для обучения и памяти. Гиппокамп также является одной из первых областей мозга, поражаемых болезнью Альцгеймера.
Однако если на поздних стадиях болезни уровень глутамата снижается (из-за потери глутаминергических синапсов), то на ранних стадиях наблюдается избыточное накопление нейромедиатора. Это приводит к синаптической гиперактивности, способствуя появлению ранних симптомов когнитивной дисфункции, присущих болезни Альцгеймера. С другой стороны, недавние исследования показали, что у пациентов с болезнью Альцгеймера белки бета-амилоида избирательно накапливаются в пресинаптических терминалях, проводящих глутамат.
Поэтому исследователи из Обернского университета (Алабама, США) предположили, что препарат, направленный на чрезмерное накопление глутамата на ранних стадиях заболевания, может остановить его прогрессирование до более поздних стадий. Важно отметить, что, несмотря на десятилетия исследований, в настоящее время не существует лекарства от болезни Альцгеймера. Существующие методы лечения, направленные в основном на накопление амилоидных бляшек, лишь замедляют прогрессирование болезни.
Вмешательство, направленное на ранние молекулярные стадии, потенциально может все изменить. «Изучая, как лекарственные препараты могут воздействовать на ранние стадии заболевания, мы стремимся разработать терапию, которая сможет предотвратить или даже вылечить болезнь Альцгеймера», — объясняет Миранда Рид, соавтор нового исследования, в пресс-релизе Обернского университета.
Вмешательство на ранних молекулярных стадиях заболевания
В новом исследовании, описанном в журнале Journal of Neurochemistry, Рид и ее коллеги пытались определить, наблюдаются ли в мышиных моделях ранней стадии болезни Альцгеймера изменения в пресинаптических везикулярных транспортерах глутамата (VGlut1). Нейротрансмиттеры обмениваются между синапсами через пресинаптические везикулы, которые высвобождают их в пространство между двумя синапсами (известное как синаптическая щель). Точнее, везикулы покрывают молекулы, а затем высвобождают их, прилипая к пресинаптической мембране (первого синапса) и создавая в ней отверстие. Затем нейротрансмиттеры поступают в (постсинаптические) рецепторы второго синапса.
Исследователи наблюдали значительное увеличение VGlut1 у трансгенных (генетически модифицированных) мышей. Этот вывод согласуется с предыдущими наблюдениями, указывающими на то, что, хотя на поздних стадиях заболевания количество везикул уменьшается, у пациентов, у которых сохраняются лишь легкие когнитивные нарушения, уровень VGlut1 чрезмерно высок. Это также объясняет, почему у пациентов с легкими когнитивными нарушениями очень высокий уровень глутамата и наблюдается повышенная возбудимость гиппокампа. Последняя обычно возникает после стресса, вызванного эмоциональным потрясением.
Второй этап исследования заключался в том, чтобы определить, может ли снижение уровня глутамата обратить вспять когнитивный спад. Для этого исследователи вводили 8-месячным мышам модели ранней стадии болезни Альцгеймера трорилузол — пептидный препарат, полученный из рилузола (модулятора глутамата). Предыдущие исследования показали, что рилузол снижает высвобождение глутамата в синаптической щели и улучшает когнитивные функции, в то время как уровень амилоидных бляшек остается неизменным.
Авторы нового исследования наблюдали значительное снижение уровня VGlut1 и высвобожденного глутамата у мышей, которых лечили трорилузолом, а также уменьшение синаптической гиперактивности. Эти молекулярные изменения сопровождались значительным улучшением когнитивных функций. Когда когнитивные способности и память мышей проверяли с помощью лабиринта, леченные мыши показали гораздо лучшие результаты, чем контрольные.
«Эти результаты многообещающие, потому что они предполагают, что трорилузол может защитить мозг на фундаментальном уровне, начиная с молекулярных изменений и улучшая когнитивные способности», — говорит Рид. «Это как починить двигатель до того, как он сломается», — добавляет она в качестве сравнения. Однако, несмотря на обнадеживающие результаты, исследователи подчеркивают, что необходимо провести дополнительные исследования, чтобы определить, как действует это соединение на разных стадиях развития болезни.
