Рак поджелудочной железы — одно из самых страшных онкологических заболеваний, не в последнюю очередь потому, что симптомы появляются поздно, что ограничивает возможности лечения. Даже когда опухоль удается удалить, риск рецидива остается высоким. Однако недавнее исследование американских ученых открыло перспективный путь: мРНК-вакцина, нацеленная на неоантигены, вызывает длительный иммунный ответ и обеспечивает длительную защиту от рецидивов этого агрессивного заболевания.
В принципе, иммунная система обладает механизмами для распознавания и уничтожения раковых клеток. Эти клетки изменяют свои мембранные маркеры, что делает их идентифицируемыми Т-лимфоцитами, ответственными за их уничтожение. Однако некоторые опухоли вырабатывают поверхностные белки, которые позволяют им избегать обнаружения, тем самым нейтрализуя иммунный ответ.
Иммунотерапия — один из наиболее перспективных способов обойти это препятствие. Этот подход направлен на устранение механизмов невидимости опухолевых клеток, чтобы естественные защитные механизмы могли распознать их и атаковать. Однако в случае протоковой аденокарциномы поджелудочной железы (PDAC), наиболее распространенной формы рака поджелудочной железы (на нее приходится 90 % случаев), результаты остаются неутешительными.
При пятилетней выживаемости всего в 10 % PDAC особенно агрессивна: она быстро распространяется в лимфатические узлы и соседние органы, что делает рецидивы частым явлением даже после операции. Такая устойчивость к традиционным методам лечения отчасти объясняется низкой мутационной нагрузкой, в результате чего образуется мало неоантигенов — специфических белков, которые обычно настораживают иммунную систему.
Новый вакцинный подход
Исследователи из онкологического центра Memorial Sloan Kettering в Нью-Йорке всегда старались ограничить рецидивы рака поджелудочной железы. Недавно они провели исследование, чтобы оценить эффективность подхода, сочетающего хирургию, иммунотерапию и персонализированную мРНК-вакцину. Их цель — стимулировать достаточно сильный иммунный ответ, чтобы повысить выживаемость пациентов.
«Одна из основных задач противораковых вакцин — создание функциональных и долгоживущих Т-клеток, специфичных для опухолевых антигенов», — объясняют исследователи под руководством Захари Сетны в своем исследовании, опубликованном в журнале Nature. «Мы обнаружили, что мРНК-липоплексные вакцины против неоантигенов, вызванных соматическими мутациями, могут решить эту задачу в PDAC — смертельно опасном раке с небольшим количеством мутаций», — добавляют они.
В рамках I фазы клинических испытаний были отобраны пациенты с резектабельным PDAC — то есть с опухолью, которую можно было удалить хирургическим путем. Образцы опухоли были отправлены в немецкую лабораторию BioNTech для анализа генетических маркеров присутствующих в ней белков. На основе этих данных для каждого пациента была разработана индивидуальная вакцина на основе мсенджерной РНК (мРНК).
В ожидании окончательной доработки вакцины участники получали дозу атезолизумаба, ингибитора PD-L1. Через девять недель после операции они получили свою индивидуальную вакцину, аутоген цевумерана, который кодирует до 20 неоантигенов, специфичных для каждого пациента, после чего была проведена химиотерапия (mFOLFIRINOX), направленная на ограничение риска рецидива. Затем исследователи наблюдали за пациентами в течение 3,2 года после лечения.
Из шестнадцати пациентов, включенных в исследование, восемь показали сильный иммунный ответ, характеризующийся значительной активацией цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+), направленных против неоантигенов, на которые была направлена вакцина. Эти пациенты, получившие название «ответившие», имели значительно более длительную безрецидивную выживаемость по сравнению с не ответившими, у которых медиана безрецидивной выживаемости составляла около 13 месяцев.
Длительный иммунитет
Результаты исследования продемонстрировали быстрое и продолжительное увеличение числа активированных вакциной CD8+ Т-клеток. Используя CloneTrack, инструмент для отслеживания секвенирования, исследователи выявили 79 вакциноспецифических клонов CD8+ Т-клеток у пациентов, ответивших на вакцину. Эти клоны пролиферировали до 100 раз после шести или менее доз вакцины. Средняя продолжительность их жизни оценивается примерно в 7 с половиной лет, а 20% из них могут сохраняться в течение нескольких десятилетий.
Ученые также заметили, что эти активированные Т-клетки превратились в клетки с тканевой памятью (TRM), что обеспечило им длительную цитотоксическую способность. Они сохраняли способность отвечать на последующую стимуляцию в течение трех с половиной лет после вакцинации.
Эти результаты позволяют предположить, что мРНК-вакцина может значительно улучшить лечение PDAC за счет создания длительного иммунитета. Однако некоторые случаи рецидивов демонстрируют феномен клонального побега, когда определенные опухолевые клетки все еще избегают иммунного ответа. Этот факт подчеркивает необходимость разработки комбинированных стратегий для оптимизации иммунного охвата и предотвращения возникновения резистентности.
На пути к клиническим испытаниям фазы II
Хотя эти результаты многообещающие, они получены в ходе испытания I фазы, основной целью которого была оценка безопасности и целесообразности применения вакцины. Для подтверждения ее эффективности на более широкой выборке пациентов и уточнения стратегии вакцинации потребуются более масштабные испытания. В случае успешного продолжения исследований этот подход может коренным образом изменить лечение рака поджелудочной железы и, возможно, других видов рака, устойчивых к существующим методам лечения.
Читайте все последние новости здоровья и медицины на New-Science.ru
